«Золотой ключик» ГЕНЕТИКИ. Соблазны и опасности

Генетика оформилась как наука в начале ХХ века после переоткрытия законов Менделя. Бурный вековой период ее развития ознаменован в последние годы расшифровкой нуклеотидного состава «молекулы жизни» ДНК у десятков видов вирусов, бактерий, грибов и многоклеточных организмов. Полным ходом идет секвенирование (установление порядка чередования нуклеотидов) ДНК хромосом важных культурных растений — риса, кукурузы, пшеницы. В начале 2001 года было торжественно возвещено о принципиальной расшифровке у человека всего генома — ДНК, входящей в состав всех 23 пар хромосом клеточного ядра. Эти биотехнологические достижения сравнивают с выходом в космос.

Генная терапия наследственных болезней, перенос генов из одних видов в другие (трансгенозис), молекулярная палеогенетика — другие впечатляющие реалии науки в конце ее 100-летней истории. Генетическая инженерия и биотехнология, поддержанные эффективной публичной пропагандой, трансформировали облик генетики. Вот совсем недавний эпизод.

После 1998 года началась беспрецедентная гонка между 1100 учеными мирового сообщества проекта «Геном человека» и частной акционерной фирмой «Celera Genomics» — кто первым установит весь геном человека. Фирма, сконцентрировав мощную компьютерную базу и робототехнику, вырвалась вперед. Однако ее явные намерения извлекать выгоду от патентования состава фрагментов ДНК человека были пока благоразумно приостановлены вердиктом: «Что создано Природой и Богом, не может патентоваться человеком».

Мог ли представить такую фантасмагорическую картину гонки основатель генетики Грегор Мендель, неспешно проводя год за годом в тиши монастырского садика свои опыты по выяснению законов наследования признаков? Финансирование гонки и участие в ней тысяч специалистов основаны прежде всего на вере, что в генетике и биологии сейчас нет ничего более настоятельного, нежели тотальная расшифровка нуклеотидного состава ДНК, что это напрямую может решить главные загадки и проблемы генетики и биологии. Как золотой ключик от потайной кладовой в сказке о Буратино.

Но упования на золотой ключик столкнулись с непредвиденной реальностью и парадоксами. Оказалось, что лишь 3-5 процента генома человека кодируют белки и, возможно, еще около 15-20 процентов участвуют в регуляции действия генов в ходе развития. Какова же функция и есть ли она у остальных фракций ДНК генома, остается совершенно не ясным. Гены в геноме сравнивают с небольшими островками в море неактивных неинформационных последовательностей.

В составе хромосомной ДНК оказалось множество семейств факультативных элементов, которые повторены многие сотни и тысячи раз и заведомо ничего не кодируют.

К примеру, около 10 процентов всего генома человека составляет семейство так называемого Alu мобильного элемента. Невесть откуда этот Alu длиной в 300 нуклеотидных пар появился в ходе эволюции у приматов (и только у них). Попав к человеку, Alu чудовищно размножился до полумиллиона копий и причудливо расселился по разным хромосомам. Видимо, нет двух людей с одинаковым числом или положением повторов. Не исключено, что самоорганизующаяся целостная наследственная система может найти применение Alu, скажем, в регуляции действия генов. Однако, похоже, в эволюции геномной ДНК действует «принцип слоненка Киплинга» (условное название). Хобот у слоненка возник из-за его любопытства, желания узнать, что ест крокодил на обед. Слоненок вначале огорчился носу-хоботу, но потом нашел ему разные полезные применения. Так и многократные повторы возникают и меняются по своим внутренним молекулярно-генетическим законам, но их вариациям потом может найтись полезная функция в геноме.

Возникает вопрос, не привели ли во многом колоссальные условия по тотальному секвенированию геномов к сказочной ситуации — принести то, не знаю чего. Физикохимик и философ науки М. Полани в своей замечательной книге «Личностное знание» приводит поучительный пример из истории физики. В 1914 году Нобелевская премия по химии была присуждена Теодору Ричардсу за скрупулезно точное определение атомных весов, и с тех пор его результаты никогда не оспаривались. Однако после открытия изотопов, входящих в состав разных природных элементов в разных отношениях, ценность подобных расчетов резко изменилась. И в 1932 году известный атомный физик Фредерик Содди писал, что подобные измерения «представляют интерес и значение не больше, чем если определить средний вес коллекции бутылок, из которых одни полные, а другие в той или иной мере опорожнены».

При чисто молекулярно-компьютерном анализе номинация (применю модный термин) определенного отрезка ДНК в ранг гена осуществляется лишь на основе сугубо формальных критериев — есть или нет знаки генетической пунктуации, необходимые для считывания информации… Роль, время и место действия большинства «генов-номинантов» остаются пока совершенно неясными. Даже об их числе сами участники программы продолжают спорить. Все равно как на почте подсчитать число конвертов, не ведая, ни что внутри них, ни кому они адресованы.

Исходная идея проекта «Геном человека», как показал историк науки Дэниел Кэвлс, зародилась среди группы физиков, работавших в министерстве энергетики США и желавших заняться другой программой после работ над ядерными проектами. Умело созданному лобби удалось убедить конгрессменов выделить на проект 3 миллиарда долларов (одно основание ДНК — всего один доллар!) — богатая страна смогла позволить себе такую роскошь. И несомненно хорошо, что финансировался не военный проект, а то, что имеет действительное отношение к жизни и косвенно к здоровью людей. Немалую роль в том, что «процесс пошел», программа состоялась, сыграл остроумный ход ставшего во главе программы Дж. Уотсона: выделить часть средств на изучение генома дрозофилы и мыши, а около 3 процентов отдать критикам на анализ этических, юридических и философских аспектов программы.

Итак, геном человека (кстати какого? — говорят, шефа кампании Celera Genomics) прочитан; что дальше?

Прежде всего, надо задуматься, что следует вкладывать в понятие геном. Многие молекулярные биологи и генные инженеры под понятием геном имеют в виду лишь упорядоченную совокупность оснований ДНК. Между тем с позиций генетики и цитологии наследственную систему или геном клетки составляет не только структура ДНК элементов, но и характер связей между ними, который определяет, как гены будут работать и как пойдет ход индивидуального развития в определенных условиях среды. Налицо системная триада: элементы, связи между ними и свойства целостности. Сведения о числе и форме кирпичей вовсе не раскрывают замысла готического собора и хода его постройки. И значит, из голой ДНК мамонта нельзя будет воссоздать вид мамонта. То же относится и к динозаврам из захватывающего фильма «Парк юрского периода».

А вот некоторые современные генно-инженерные деяния вполне могут попасть в разряд реальных «страшилок«…

В последние годы природа преподала нам несколько уроков. Большинство генетиков оказались плохо подготовленными к пониманию ряда экзотических и трудно объяснимых явлений в области неканонической наследственной изменчивости. Неожиданно в конце ХХ века эта проблема вышла за рамки чисто академических дискуссий.

Парк юрского периода — неосуществимая идея.

Годы 1996 — 2000 войдут в историю тем, что одно из явлений неканонической наследственности стало вдруг предметом острых дебатов глав правительств и парламентариев Европы. Речь идет об эпидемии болезни «бешеных коров». Эта болезнь, которая ныне на слуху у всех, стала распространяться в Англии в 80-е годы после регулярных добавок в корм коров белков из утилизированных голов овец, среди которых встречались овцы, больные нейродегенеративной болезнью («скрэпи» или почесуха). В свою очередь, сходная болезнь начала передаваться людям при поедании мяса больных коров. Оказалось, что инфекционным агентом являются не ДНК или РНК, а белки, названные прионами (от англ. prions — protein infectious particles — белковые инфекционные частицы). Проникая в клетку-хозяина, прионы навязывают свою пространственную структуру нормальным белкам-аналогам. Открыватель прионов Стэнли Прузинер (Нобелевская премия 1997 года) вспоминал о «большом скепсисе», который в начале 80-х годов вызвала его идея о том, что инфекционные агенты состоят только из белков. В то время это положение было еретическим. Догма требовала, чтобы носители инфекционных болезней имели генетический материал — ДНК или РНК.

«Камень, который отвергли строители, тот самый сделался главой угла» (Мф. 21:42).

Феномен прионов был обнаружен также у дрожжей и считается теперь не экзотикой, а скорее частным случаем наследования, не связанного прямо с текстом ДНК. В «Центральную догму» молекулярной биологии — передача информации происходит лишь от нуклеиновых кислот к белкам — приходится внести коррективы: признать возможность внутри- и межвидовой передачи измененной структуры белков.

Любопытен парадокс, почему в такой стремительно развивающейся области, как молекулярная биология, свободная конкуренция идей зачастую уступает место догмам, которые прокламируются, быстро принимаются абсолютным большинством на веру, ревниво охраняются как миф, но вскоре оказываются ограниченными или несостоятельными. Один из возможных диагнозов назвал патриарх молекулярной биологии, член Национальной академии наук США Эрвин Чаргафф. В ряде своих критических эссе он ностальгически вспоминает об ушедшей атмосфере и ценностях золотого века науки: «Тогда еще можно было ставить эксперименты в прежнем смысле этого слова. Сейчас все трудятся над «проектами», результат которых должен быть известен заранее, иначе не удастся отчитаться в непомерных ассигнованиях, которых требуют эти проекты… Никто не опасался, что его немедленно ограбят, как это почти неминуемо происходит сейчас. Симпозиумов тогда созывалось немного, а их участники не представляли собой полчища голодной саранчи, жаждущей новых областей, куда можно еще вторгнуться».

Чаргафф с тонким сарказмом описывает «первородный грех», который сопутствовал рождению и становлению молекулярной биологии после открытия двойной спирали ДНК: «одно из главных несчастий моего времени — манипулирование человечеством с помощью рекламы. В области науки эта злая сила долгое время не проявляла себя… Однако к тому времени, когда появилась на свет молекулярная биология, все механизмы рекламы были готовы к бою. И вот тут-то сатурналия и разыгралась в полную силу… все трудности, например, даже сейчас не очень понятный механизм расплетания гигантских двуспиральных структур в условиях живой клетки, просто отбрасывались с той самоуверенностью, которая позднее так ярко проявилась в нашей научной литературе. Я увидел в этом первые ростки чего-то нового, какой-то нормативной биологии, которая повелевает природе вести себя в соответствии с нашими моделями».

Мнение Чаргаффа, при всей его саркастической меткости, все же настоено на личных вкусах. Ведь вполне естественна эйфория сообщества, если сделано важное открытие или крупное достижение в сфере науки и техники. Однако в современных условиях действительно происходит резкое усиление «демона авторитетов», благодаря быстроте и легкости телекоммуникаций и возможности манипулировать общественным мнением. Другая причина возникновения скоротечных догм связана с неизбежной специализацией и понижением общебиологического культурного уровня и интереса к истории науки.

Позицию «адвоката дьявола» занимает Дж. Бэквиз, профессор молекулярной генетики Гарвардской школы медицины, член Национальной академии наук США. Он справедливо полагает, что неумеренная пропаганда геномных программ отвлекает внимание и снижает финансирование работ в других областях науки, даже в пределах самой клеточной биологии (изучение мембран, физиологии клетки, электронной микроскопии).

Наше знание структур и принципов функционирования клетки довольно ограничено. Каждые десять лет открывается новая неизвестная надмолекулярная клеточная органелла. Каждое десятилетие обнаруживаются совершенно неожиданные новые стороны в строении и функции клеточных структур, известных уже более ста лет, например тех же ДНК-несущих хромосом. А события, связанные с первыми делениями оплодотворенной яйцеклетки, где определяются судьбы генов и будущие качества организма, нам известны, пожалуй, меньше, чем обратная сторона Луны.

Пропаганда «Генома человека» создает искаженную картину, будто бы знание ДНК или молекулярной структуры гена решает все проблемы. К примеру, в 80-е годы широко распространялась идея, что главное в борьбе с раком — это активность генов опухолевого роста (онкогенов). При этом считались малозначимыми другие направления в исследовании факторов опухолевого роста. В 1998 году детский врач Дж. Фолкмен из Бостонской детской больницы стал одним из самых популярных онкологов мира за открытие ангиостатиков — блокаторов роста кровеносных капилляров и сосудов. (Без последних опухоль не может вырасти, даже если и образовался островок злокачественных клеток.) Но до своего открытия, к которому Дж. Фолкмен упорно шел многие годы, он в течение десяти лет на научных конференциях был объектом насмешек, и по его воспоминаниям, когда он брал слово для доклада, зал опустевал, «всем как будто приспичило в туалет». В то время биологи так зациклились на онкогенах и производимых ими белках, что любая теория возникновения опухолей, которая не вписывалась в эту схему, была в загоне.

Соблазны, порождаемые молекулярной генетикой, вызывают оправданную настороженность. Вот идея генетического паспорта, в котором будет указано, несет ли данный индивид ту или иную опасную для здоровья мутацию. Предполагается, что эти сведения конфиденциальны, хотя не исключают, что их будут сообщать в страховую кампанию. Так исподволь возникает новый вид дискриминации. Прецедент уже был: в случае генетической паспортизации чернокожих американцев на предмет носительства мутации гена аномального (серповидно-клеточного) гемоглобина эта мутация в одной дозе обеспечивает своим носителям устойчивость к малярии, но обладатели двух копий гена (гомозиготы) умирают в раннем детстве.

Бесполезно кричать — «Мама, роди меня обратно!»

После выполнения программы неожиданно выяснились два негативных момента: а) у здоровых людей, носителей мутации, возникает комплекс вины, эти люди чувствуют себя не совсем нормальными, и их так начинают воспринимать окружающие; б) появились новые формы сегрегации — отказ в приеме на работу на основании геномной диагностики. В настоящее время некоторые страховые компании выделяют средства на проведение генетических тестов в отношении ряда заболеваний, которые выявляются тестами ДНК. Если будущие родители — носители нежелательного гена, отказываются прибегнуть к аборту и рождают нездорового ребенка, им могут отказать в социальной поддержке.

Есть определенная параллель между евгеническими соблазнами первых десятилетий ХХ века и началом нынешнего. Непредвиденные последствия соблазнов метафорически воплощены у Булгакова в «Собачьем сердце». Профессор Преображенский, создав Шарикова, горестно восклицает: «Я заботился совсем о другом, об евгенике, об улучшении человеческой породы… Вот что получается, когда исследователь вместо того, чтобы идти параллельно и ощупью с природой, форсирует вопрос и приподымает завесу: на, получай Шарикова и ешь его с кашей… Зачем надо искусственно фабриковать Спиноз, когда любая баба может родить его когда угодно».

Особенно опасны эксперименты по трансгенозу — созданию и выпуску в природу форм живых организмов с пересаженными от других видов генами. Здесь уместно напомнить о «принципиальной проблеме величайшего значения», о которой писал Э. Чаргафф еще на заре генной инженерии. Эту опасность, как я убедился, мало кто из не биологов осознает. Речь идет о роковой необратимости опытов по выпуску в природу трансгенных живых организмов. Можно закрыть атомную станцию, можно отложить высадку на Луну, прекратить использовать аэрозоли и ДДТ. Но бесполезно возопить: «Мама, роди меня обратно!» Нельзя вернуть биологическое время, когда новой формы жизни не было. Нельзя вернуть ее «взад» из биоценоза, ибо она начинает размножаться по своим непредсказуемым биологическим законам в сложной экосистеме. Замечателен пафос Э. Чаргаффа: «Необратимое воздействие на биосферу представляет собой нечто столь неслыханное и бессмысленное, что мне остается лишь утешать себя тем, что я непричастен к этому. Гибрид между Геростратом и Прометеем способен дать дьявольские результаты».

Мобильные гены и сходные с ними плазмиды у микроорганизмов способны передаваться в природе от вида к виду по системам горизонтального переноса. Болезнетворные бактерии успешно выиграли войну, которую объявило им человечество, используя антибиотики. Они упаковали гены устойчивости к антибиотикам в особые факультативные элементы генома — транспозоны и плазмиды и с неимоверной частотой стали передавать их внутри и между видами. Роман Хесин сформулировал важный принцип о потенциальном единстве генофонда всех живых организмов. Отсюда ясна опасность выпуска в природу трансгенных форм. Ген, вредный или полезный (с позиций человека!) для одного вида, может со временем перейти в биоценозе к другому виду и непредсказуемо изменить характер своего действия в новой наследственной системе.

Мощная биотехнологическая компания «Монсанто» из Сент-Луиса создала и продвигает на рынок сорт картофеля, куда встроен бактериальный ген, который производит белок, токсичный для личинок колорадского жука. Утверждается, что этот белок безвреден для человека и животных, а также для полезных насекомых. Однако страны Европы не дали разрешения на выращивание этого сорта в Европе. Картофель испытывают в России. Процедура опытов с трансгенными растениями предусматривает строжайшую изоляцию делянок с подопытными растениями. И вот я прочитал с некоторым ужасом в заметке «Генетики входят в транс» («Известия» 11 августа 1998), что на охраняемых полях с трансгенными растениями Института фитопатологии в подмосковном Голицыно рабочие-ремонтники из «среднеазиатской республики» утащили картошку, «они просто выкопали ее ночью и тут же слопали». Таковы возможные пути биотехнологического Чернобыля.

На юге Франции ген устойчивости к насекомым от культурных растений перескочил к растениям-вредителям… М. Меллон из Союза озабоченных ученых со штаб-квартирой в Вашингтоне заключила: мы пустили растения с внедренным туда геном токсина «в мир коммерции, прежде чем смогли понять, что именно мы творим. Мы просто верим, что сумеем выработать меры при необходимости». Озабоченность «зеленых» из общества «Гринпис» естественна. Только она порой принимает варварские формы. Например, летом 2000 года в Беркли и Дэвисе (Калифорния) ночью студенты-«зеленые» забрались на опытное поле кукурузы и уничтожили опытные формы, над которыми многие годы велась селекция, не имеющая никакого отношения к трансгенозу. Это варварство показывает, что нарушилось взаимопонимание между учеными и обществом. Ситуация печальная!

Другой пример опасного трансгеноза касается выпуска в озера Шотландии лосося, который растет в десять раз быстрее обычного. Озерному лососю от холодоустойчивого вида рыб бельдюги перенесли в геном особый ген. Белок этого гена действует по типу антифриза: растворяясь в крови, он понижает температуру замерзания. Случайно выяснилось, что у озерного лосося этот ген бельдюги снимает блок с синтеза гормона роста. Соблазн коммерческого использования быстро растущего лосося оказался велик. Лосося запустили в озера Шотландии, питая надежду, что он не попадет в океан и не нарушит сложившееся популяционное равновесие других стад лосося. Возникла ситуация, промоделированная в другом шедевре Булгакова — «Роковые яйца». Присланные профессору Персикову для опытов по стимуляции роста яйца змеи анаконды из Южной Америки были по ошибке ведомства посланы на куриную птицеферму. Разразилась катастрофа, от которой спасла только русская зима.

И неизбежно, когда фанфары вновь возвещают об успехах, эпохальных достижениях и невиданных перспективах геномных программ, вспоминается вывод профессора Преображенского: не форсировать, не устраивать гонок, а идти параллельно и ощупью с природой.

Михаил Голубовский